Достижения в разработке ковалентных лекарств

Nature Reviews Drug Discovery, том 21, страницы 881–898 (2022 г.) Процитировать эту статью

66 тысяч доступов

51 цитат

188 Альтметрика

Подробности о метриках

Ковалентные лекарства используются для лечения заболеваний уже более века, но совсем недавно появились инструменты, облегчающие рациональную разработку ковалентных лекарств. Целенаправленное добавление реактивных функциональных групп к существующим лигандам может обеспечить мощное и селективное ингибирование белков-мишеней, о чем свидетельствуют ингибиторы ковалентного рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) и тирозинкиназы Брутона (BTK), используемые для лечения различных видов рака. Более того, идентификация ковалентных лигандов с помощью подходов «сначала электрофилы» также привела к открытию ковалентных лекарств, таких как ковалентные ингибиторы KRAS(G12C) и основной протеазы SARS-CoV-2. В частности, открытие ингибиторов KRAS(G12C) подтверждает возможность использования технологий ковалентного скрининга, которые за последнее десятилетие стали более мощными и широко распространенными. Появились платформы хемопротеомики, которые дополняют скрининг ковалентных лигандов и помогают в обнаружении лигандов, определении профиля селективности и идентификации мишени. В этом обзоре показаны основные этапы открытия ковалентных лекарств с упором на уроки, извлеченные из этих программ, и то, как развивающийся набор методов разработки ковалентных лекарств способствует успеху в этой области.

Ковалентные препараты включают слабореактивную функциональную группу, которая образует ковалентную связь с белком-мишенью, обеспечивая дополнительное сродство помимо нековалентных взаимодействий, участвующих в связывании лекарственного средства1. Исторически сложилось так, что опасения по поводу влияния этих реактивных молекул на биологические анализы и потенциальное отсутствие селективности часто препятствовали дальнейшим исследованиям2,3. Многие ранние ковалентные препараты были открыты по счастливой случайности и связывают активные центры, ингибируя ферментативную активность4. Эти препараты часто имитируют переходное состояние субстрата, обеспечивая ковалентную модификацию каталитического аминокислотного остатка. За последние 30 лет рациональный дизайн ковалентных лекарств вызвал повышенный интерес, а ковалентное воздействие на неконсервативные аминокислоты для повышения селективности стало обычным явлением2,5. Длительное воздействие ковалентных препаратов на мишень может обеспечить четкие фармакодинамические профили и исключительную эффективность6.

Потенциальные преимущества ковалентности вдохновили химиков-медиков исследовать пространство ковалентных лекарств, несмотря на опасения по поводу реакционной способности. Во многих случаях компромисс между реактивностью, селективностью и эффективностью позволил создать безопасные и эффективные лекарства. Ключевые примеры, которые мы обсуждаем здесь (рис. 1 и таблица 1), включают ингибитор тирозинкиназы Брутона (BTK) ибрутиниб (AbbVie) и ингибитор рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) осимертиниб (AstraZeneca), общий объем продаж которых составил 8,43 миллиарда долларов США и 4,33 доллара США. млрд в 2020 году соответственно7,8. Более того, мощное ингибирование посредством ковалентной модификации позволило воздействовать на традиционно «неизлечимые» белки, примером чего является одобрение соторасиба (Amgen), который является ингибитором мутантной KRAS(G12C), ГТФазы, которая противостояла десятилетиям усилий по поиску лекарств9,10 ( Рисунок 1). В то же время более традиционное ковалентное воздействие на активные центры протеаз продолжает давать ценные лекарства, такие как нирмарелвир (Pfizer), который ингибирует основную протеазу (Mpro) коронавируса 2 тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV-2)11 ( Рисунок 1).

Каждое ковалентное лекарство классифицируется в зависимости от типа препарата или типа заболевания, которое оно лечит. Если не указано иное, дата относится к первому одобрению Управления по контролю за продуктами и лекарствами США. НПВП, нестероидный противовоспалительный препарат.

Целевые ковалентные ингибиторы часто обнаруживаются посредством структурно-ориентированного проектирования путем включения электрофила в лиганд, который в противном случае обратимо связывал бы целевой белок. Включенный электрофил необратимо связывается с аминокислотой целевого белка, создавая ковалентное взаимодействие в дополнение к уже имеющимся обратимым взаимодействиям.