Боковой амиотрофический склероз: нейродегенеративное заболевание, требующее успешного терапевтического применения

Nature Reviews Drug Discovery, том 22, страницы 185–212 (2023 г.) Процитировать эту статью

25 тысяч доступов

14 цитат

132 Альтметрика

Подробности о метриках

Боковой амиотрофический склероз (БАС) — разрушительное заболевание, вызванное дегенерацией мотонейронов. Как и в случае со всеми основными нейродегенеративными расстройствами, разработка методов лечения, модифицирующих заболевание, оказалась сложной задачей по нескольким причинам. Тем не менее, БАС является одним из немногих нейродегенеративных заболеваний, для лечения которых одобрены методы лечения, модифицирующие заболевание. За последние 10–15 лет были сделаны значительные открытия и достижения в области доклинических моделей БАС, генетики, патологии, биомаркеров, визуализации и клинических данных. В то же время новые терапевтические парадигмы применяются в областях с высокими неудовлетворенными медицинскими потребностями, включая нейродегенеративные расстройства. Эти разработки расширили нашу базу знаний, позволив выявить кандидатные таргетные методы лечения БАС с разнообразными механизмами действия. В этом обзоре мы обсуждаем, как эти передовые знания в сочетании с новыми подходами могут обеспечить эффективный перевод терапевтических средств из доклинических исследований в клиническую пользу для пациентов с БАС. Мы ожидаем, что этот подход к лечению БАС также окажет положительное влияние на область разработки лекарств для лечения нейродегенеративных расстройств в более широком смысле.

Боковой амиотрофический склероз (БАС) с риском на протяжении жизни ~1/350 представляет собой область огромных неудовлетворенных потребностей и является полезной моделью нейродегенерации с измеримыми изменениями двигательной функции за относительно короткий период времени.

Область БАС значительно продвинулась за последнее десятилетие благодаря быстрому прогрессу в понимании генетической архитектуры и патофизиологических механизмов заболевания, а также в разработке надежных, пригодных для использования доклинических модельных систем.

В настоящее время появились потенциальные биомаркеры фенотипической конверсии, взаимодействия с мишенями и терапевтической эффективности. Уровни белков нейрофиламентов в плазме и спинномозговой жидкости (СМЖ) выглядят особенно многообещающе и могут повысить эффективность будущих клинических исследований и позволить идентифицировать подгруппы ответчиков.

Идентификация нескольких биологических путей, потенциально подлежащих терапевтическому воздействию, привела к созданию многообещающей линейки доклинических подходов и клинических испытаний.

Испытания генной терапии теперь готовы к успешному воплощению. Кроме того, в настоящее время оцениваются комбинированные методы лечения или методы лечения, которые могут улучшить некоторые патофизиологические механизмы, способствующие повреждению двигательных нейронов.

Недавние инновации в дизайне исследований призваны улучшить показатели результатов, отбор пациентов и рандомизацию, одновременно сводя к минимуму влияние гетерогенности заболевания и увеличивая статистическую мощность.

Боковой амиотрофический склероз (БАС), также известный как болезнь двигательных нейронов, представляет собой разрушительное нейродегенеративное заболевание, при котором дегенерация верхних двигательных нейронов в двигательной коре и нижних двигательных нейронов в стволе головного мозга и спинном мозге вызывает прогрессирующую денервацию произвольных мышц. БАС встречается во всем мире с частотой заболеваемости примерно 2 на 100 000 человеко-лет, распространенностью 6–9 на 100 000 человек (ссылки 1,2) и риском на протяжении жизни примерно 1 на 350 (ссылка 3). Имеются данные о том, что заболеваемость этим заболеванием увеличивается1,4. Частично это можно объяснить изменением демографии населения и улучшением клинических услуг, обеспечивающих точную диагностику. Семейный анамнез БАС присутствует у 5–10% больных, обычно с аутосомно-доминантным типом наследования. Однако систематическое генетическое тестирование выявило наличие идентифицируемой генетической причины у большей части пациентов с БАС (см. ниже). Нарастающая недостаточность нервно-мышечной системы вызывает прогрессирующую слабость мышц верхних и нижних конечностей, а также бульбарных и дыхательных мышц. Скорость прогрессирования заболевания варьирует, но большинство пациентов умирают от нервно-мышечной дыхательной недостаточности в течение 2–3 лет после появления симптомов5. Существует совпадение между БАС и лобно-височной деменцией (ЛВД) — примерно у 5% пациентов с БАС развиваются явные признаки ЛВД, но детальная нейропсихологическая оценка выявляет более тонкие нарушения функции лобных и височных долей почти у 50% пациентов6,7.