Ингибирование контрольных точек иммунитета, опосредованное липосомальными нанопрепаратами для лечения рака

Военно-медицинские исследования, том 10, номер статьи: 20 (2023) Цитировать эту статью

625 Доступов

Подробности о метриках

Терапия блокадой иммунных контрольных точек (ICB) при раке достигла больших успехов как в клинических результатах, так и на рынке. В то же время успех привлекает больше внимания ученых к его улучшению. Однако лишь небольшая часть пациентов реагирует на эту терапию, и она сопровождается уникальным спектром побочных эффектов, называемых нежелательными явлениями, связанными с иммунитетом (irAE). Использование нанотехнологий могло бы улучшить доставку ИКБ к опухоли, помочь им глубже проникнуть в опухолевые ткани и облегчить их IRAE. Липосомальная наномедицина исследуется и используется на протяжении десятилетий и широко признана наиболее успешной системой доставки нанолекарств. Успешное сочетание ИКБ с липосомальной наномедициной может помочь повысить эффективность терапии ИКБ. В этом обзоре мы рассказали о недавних исследованиях использования липосомальной наномедицины (включая новые экзосомы и их вдохновленные нановезикулы) в сочетании с терапией ИКБ.

Рак был одной из основных причин смертности на протяжении десятилетий, и хотя борьба с раком никогда не прекращалась, по оценкам, в 2020 году от рака произошло около 10 миллионов смертей [1]. Многие блокаторы иммунных контрольных точек (ICB), такие как ипилимумаб, ниволумаб, пембролизумаб, атезолизума, дурвалумаб и авелумаб, были одобрены Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) для лечения рака [2]. Например, пембролизумаб (Кейтруда), первый агент против белка 1 запрограммированной гибели клеток (PD-1), одобренный FDA, может связываться с PD-1 на Т-клетках, чтобы блокировать его взаимодействие с лигандом 1 запрограммированной гибели клеток (PD-L1). ). Поскольку PD-L1 активируется в определенных типах опухолей, и когда он связывается с PD-1 в качестве иммунного контрольного пункта, он ингибирует иммунный ответ цитотоксических Т-клеток. Таким образом, блокирование пути PD-1/PD-L1 может восстановить иммунный ответ [3,4,5]. Однако традиционные ICB обычно представляют собой моноклональные антитела (mAbs), которые имеют некоторые недостатки, такие как недостаточное проникновение в опухоль, инактивация, элиминация вследствие расщепления протеазой in vivo [6,7,8,9,10] и нежелательные явления, связанные с иммунной системой. (ирАЭ) [2, 11]. Девёв и др. [12] изучали расщепление терапевтических МКА на основе структуры иммуноглобулина G (IgG)1 человека (трастузумаб, ритуксимаб, цетуксимаб, инфликсимаб и ипилимумаб), IgG2 (панитумумаб) и IgG4 (ниволумаб и пембролизумаб) в присутствии матриксной металлопротеиназы (12). ММП)-12 и фермент, расщепляющий иммуноглобулин, из Streptococcus pyogenes. Их результаты показали, что форматы IgG1 и IgG4 чувствительны к MMP-12 и ферменту, расщепляющему иммуноглобулин, из Streptococcus pyogenes. Наиболее частые побочные эффекты включают колит, диарею, дерматит, гипофизит, тиреоидит и гепатит [13,14,15,16,17]. Примерно 12% пациентов, получавших монотерапию ниволумабом, и 43% пациентов, принимавших ипилимумаб в сочетании с ниволумабом, столкнулись с прекращением лечения из-за побочных эффектов [15]. Эти нежелательные явления также могут быть опасными для жизни. Согласно отчету, 613 из 19 217 зарегистрированных пациентов умерли в результате лечения ингибиторами иммунных контрольных точек. Уровень смертности, связанной с токсичностью, составил 0,36% для анти-PD-1, 0,38% для анти-PD-L1, 1,08% для антицитотоксического Т-лимфоцит-ассоциированного антигена 4 (CTLA-4) и 1,23% для PD-1. /PD-L1 плюс CTLA-4 [17]. Кроме того, резистентность к лечению является большой проблемой. До 50% пациентов с положительным статусом PD-L1 демонстрируют резистентность или рецидив после лечения ИКБ [18,19,20]. Липосомальные системы доставки лекарств успешно повышают терапевтическую эффективность лечения рака [21,22,23]. Сочетание ICB и преимуществ липосомальных систем доставки лекарств потенциально может улучшить его терапевтическую эффективность. В этом обзоре мы фокусируемся на исследованиях, в которых ICB инкапсулируются или наносятся на липосомальную систему доставки, что покажет их преимущества непосредственно по сравнению со свободными ICB за последние 5 лет. Кроме того, были рассмотрены экзосомы и экзосомальные нановезикулы, новые системы доставки лекарств, состоящие из липидов, в сочетании с терапией, блокирующей иммунные контрольные точки.