Информированная дорожная карта по профилактике болезни Альцгеймера: призыв к оружию

Молекулярная нейродегенерация, том 16, Номер статьи: 49 (2021) Цитировать эту статью

6459 Доступов

23 цитаты

21 Альтметрика

Подробности о метриках

Исследования по профилактике болезни Альцгеймера (БА) обещают задержать или предотвратить снижение когнитивных функций и начало деменции, вмешавшись до того, как произойдет значительное повреждение нейронов. В последние годы начались первые исследования по профилактике БА, которые дали важные результаты в области биологии борьбы с бессимптомной патологией БА. Однако существуют ограничения, которые влияют на дизайн этих профилактических исследований, включая перевод моделей на животных, которые повторяют ключевые стадии и многочисленные патологические аспекты заболевания человека, отсутствие целевой проверки при бессимптомном заболевании, неопределенную причинно-следственную связь патофизиологических изменений с когнитивными нарушениями. и клинические симптомы, а также ограниченная проверка биомаркеров для новых целей. В этой области ускоряются достижения в ключевых областях, включая разработку высокоспецифичных и количественных показателей биомаркеров для патологии AD, улучшение нашего понимания течения и взаимосвязи амилоидной и тау-патологии на бессимптомных и симптоматических стадиях, а также разработку мощных вмешательств, которые могут замедлить или обратить амилоидную патологию AD. Мы рассматриваем текущий статус исследований по профилактике и предлагаем ключевые области необходимых исследований, призывая ученых-фундаменталистов и ученых ускорить профилактику БА. В частности, мы рассматриваем (1) спорадические и преимущественно наследственные исследования первичной и вторичной профилактики БА, (2) предлагаемые цели, механизмы и препараты, включая амилоидные, тау- и воспалительные пути, а также комбинированные методы лечения, (3) необходимость более подходящей профилактики. модели и эксперименты на животных, а также (4) биомаркеры и показатели результатов, необходимые для разработки исследований по бессимптомной профилактике на людях. В заключение мы приводим действия, необходимые для эффективного продвижения вперед целей профилактики и клинических испытаний.

В отсутствие высокоэффективных модифицирующих заболевание методов лечения и на фоне старения населения число взрослых с деменцией во всем мире, по прогнозам, к 2050 году увеличится более чем в три раза [1,2,3]. Профилактическое лечение, задерживающее начало деменции при болезни Альцгеймера (БА) на пять лет, приведет к снижению распространенности на 41% и сокращению личных и общественных издержек примерно на 40% [4, 5].

На сегодняшний день исследования на людях с симптоматическим БА (термин, который охватывает легкие когнитивные нарушения вследствие БА и деменции при БА) [6] в основном нацелены на бета-амилоид (Аβ), самый ранний вклад в патофизиологию БА [7,8,9] . Многие из этих исследований имели серьезные ограничения, в том числе незначительное влияние на биологию (слишком мало) или лечение симптоматической болезни Альцгеймера после нейродегенерации и тау-патологии на поздней стадии (слишком поздно). Некоторые классы, такие как ингибиторы фермента, расщепляющего белок-предшественник β-амилоида (BACE) и антитела Aβ, в значительной степени воздействовали на свои цели, но не смогли продемонстрировать явную клиническую пользу в исследованиях фазы 3 симптоматической AD [10,11,12,13, 14,15,16].

Идентификация и демонстрация четких методов лечения БА, модифицирующих заболевание, по-прежнему остаются неуловимыми. Пока классы лекарств не продемонстрируют последовательное существенное изменение клинического течения заболевания, потенциальные мишени многочисленны и неопределенны и включают Aβ (бляшки, окружающие протофибриллы/олигомеры, мономеры и модификации Aβ, такие как пироглутамат, укорочение и аминокислотные замены), тау (клубки, олигомеры, засев, агрегация, фосфорилирование, ацетилирование), воспаление (микроглия, активированные астроциты, комплемент), нейродегенерация (белковый гомеостаз, механизмы сосудистого транспорта, цитокины), аполипопротеин E (который влияет на Aβ, тау, воспаление и нейродегенерацию) и нейрососудистая единица (капилляры/нейроны/астроциты/перициты). Текущие испытания AD направлены на поражение этих бесчисленных целей, но их количество, скорость и масштаб ограничены, в результате чего ударов по воротам становится слишком мало. Многие недавно разработанные лекарства не проходят клинические испытания из-за неопределенности успеха в сочетании с неприемлемой стоимостью, продолжительностью и размером исследований, которые изолируют фармацевтические ресурсы [17].